多式联运最大的特点就是用不同的运输方式进行运输，如果货物发生毁损、灭失的，根据合同法的规定，一般依据以下两个原则确定多式联运经营人的赔偿责任：
　　一、如果货物发生毁损灭失的区段是确定的，多式联运经营人的赔偿责任和责任限额，适用调整该区段运输方式的有关法律的规定，例如托运人与多式联运经营人签订了一项从北京至纽约的多式联运合同，全程运输分为三个区段，首先是从北京至天津的公路运输，其次是天津到旧金山的国际海运，最后是从;旧金山到纽约的铁路运输，如果货物的毁损、灭失能够确定发生在中国的公路运输区段，则多式联运经营人的赔偿责任和责任限额就按中国的公路运输方面的法律或者行政法规进行确定;如果发生在国际海运区段则按《中华人民共和国海商法》的有关规定进行赔偿;如果发生在美国的铁路运输区段，就应按照美国的铁路法的规定进行办理。
　　二、货物发生毁损、灭失的运输区段不能确定的，多式联运经营人应当依照合同法的有关规定承担损害赔偿责任。在多式联运中，货损发生的运输区段有时不易查清，对这一类货损采用某项统一规定的办法确定经营人的责任，在我国主要是按照合同法运输合同一章关于承运人赔偿责任和责任限额的规定负赔偿责任。
　　在货损区段能够确定时，多式联运经营人可以向其他承运人追偿;如果货损的区段不能确定的，除合同另有约定外，多式联运经营人是无法向任何人追偿的。多式联运经营人要摆脱这种损失，唯一的办法就是通过与参加多式联运的各区段承运人订立的运输合同取得适当解决。

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